课题组郭佳维、李科等在PNAS发表了研究论文

溴结构域和超末端结构域(BET)蛋白家族是治疗三阴性乳腺癌(TNBC)等难治性肿瘤的重要靶点，但BET抑制剂(BETi)的获得性耐药问题严重制约临床疗效。在本研究中，我们利用三阴乳腺癌获得性耐药细胞株，证实RNA结合蛋白IGF2BP2通过促进致癌基因c-MYC的翻译驱动耐药形成。由于IGF2BP2难以用小分子靶向，研究者采用RNA免疫沉淀测序(RIP-Seq)技术，捕获到具有独特"CAC-linker-XGGX"结合基序的环状RNA BISC。该基序能帮助适配体RNA BISC精准识别IGF2BP2（而非其家族成员IGF2BP1/3），竞争性阻止c-myc mRNA对IGF2BP2的招募，进而抑制c-MYC的蛋白翻译过程。体外转录环化制备的BISC与临床阶段BETi OTX015联用时，在耐药肿瘤模型中展现出显著的协同效应——不仅显著抑制肿瘤生长，还避免了传统基因疗法的毒副作用。该研究为克服靶向治疗耐药性提供了新策略：利用circRNA适配体的稳定性和特异性，靶向传统"不可成药"的RNA结合蛋白，开辟了RNA疗法的新战场。